translated_2023+中国专家共识：儿童呼吸道合胞病毒感染的诊断、治疗和预防中文版）.docx

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1、World Journal of Pediatricshttps:/doi.org/10.1007/s12519-023-00777-9综述文章儿童呼吸道合胞病毒感染的诊断、治疗和预防的专家共识贤李章1席章2王华a1郑德协3韩敏刘4海林章5毕全陈6袁辰7辛孙8易旭9赛南淑10顺应昭11云小尚12灵草13延会嘉a1罗娜琳1炯力14创李浩15肖彦东16道炯临17洪梅学18德郁昭19梅增20志敏辰21李苏黄1接收日期：2023年8月29日/接受日期：2023年10月26日作者2023摘要背景呼吸道合胞病毒(RSV)是全球呼吸道感染的主要原因，每年导致约300万例住院和超过10万例5岁以下儿童死亡，代

2、表了全球主要的医疗负担。在生命早期预防RSV感染的新药和通用策略存在很大的未满足的需求。由流行病学、传染病、呼吸内科和方法学专家组成的多学科共识制定小组旨在制定当前共识，以解决RSV感染的临床问题在儿童中。数据来源：使用电子数据库进行证据检索和综述，包括PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane Library，使用不同术语“呼吸道合胞病毒”、“RSV”、“下呼吸道感染”、“毛细支气管炎”、“急性”、“病毒性肺炎”、“新生儿”、“婴儿”、“儿童”和“儿科”。结果提出了关于诊断、治疗和预防的基于证据的建议，并达成了高度共识。尽管支持治疗仍然是治疗RSV感染的基石，

3、但新的单克隆抗体抗体、疫苗、药物治疗和病毒监测技术正在推出。结论：该共识基于国际和国家科学证据，加强了当前的建议，并整合了RSV感染最佳护理和预防的最新进展。RSV感染管理的进一步改进将需要通过严格设计的研究产生最高质量的证据，这些研究具有很少的偏倚和足够的能力来确定有临床意义的终点。关键词共识预防呼吸道合胞病毒治疗1 3前言在过去十年中，呼吸道合胞病毒(RSV)的巨大负担引起了全球关注。RSV与全球每年约3300万例下呼吸道感染(LRTI)、300万例住院和超过10万例5岁以下儿童死亡相关，未观察到发病率、住院率或死亡率随时间下降1,2。出生后6个月内的婴儿特别脆弱，RSV导致的死亡率为3.

4、6%1。RSV是高收入婴儿住院的最常见原因在低收入和中等收入国家，它造成了不成比例的死亡人数1。然而，全球儿童RSV感染管理和预防的共识或指南很少。以毛细支气管炎为重点的既往指南在一定程度上帮助临床医生管理RSV感染。然而，有新的证据表明，各种引起毛细支气管炎的病毒采用了不同的机制途径，这些差异可能是治疗干预中观察到的一些异质性的原因。根据病毒学诊断量身定制的治疗管理是一个需要进一步研究的领域。此外，尽管有二十年的证据表明较少的治疗是更好的，并建议支持-非介入治疗，消除文章最后一页提供的扩展作者信息的介入治疗尚未在全球范围内实现仍然是一个重大挑战。随着病毒学的进步，RSV感染的流行病学、诊断、

5、治疗和预防取得了重大进展。迄今为止，据报道，由于严重的急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)大流行，RSV的流行病学特征发生了显著变化3-7。非药物干预(NPI)的引入首先导致RSV感染的全球死亡率急剧下降，其次是当NPI被取消时RSV的死灰复燃，最终破坏了常规和历史季节性，随后在一年的非典型时期引起高峰，从而对全球医疗保健系统产生了可认为的影响。除帕利珠单抗和nirsevimab外，目前还有几种靶向RSV的候选单克隆抗体正在研发中。而且，RSV疫苗取得了突破。因此，流行病学、传染病、呼吸内科和方法学等方面的专家共同制定了本共识，综合现有证据，更好地指导临床实践。该共识适用于5岁以下

6、儿童，重点关注RSV感染的流行病学、临床躁狂、诊断、治疗和预防的最新研究进展。方法2023年1月，指导委员会精心组建了一个共识制定小组，包括25名在流行病学、传染病、呼吸内科和方法学方面具有临床和/或研究专业知识的专家。这25名成员的组成经过精心设计，以确保代表来自中国不同地理区域，包括北京、上海、广东、重庆、河北、辽宁、江苏、浙江、安徽、湖北、海南、四川和山西。所有成员均无经济或智力利益冲突，并被准予无限制地参与。2023年1月使用电子数据库进行了证据检索和综述，包括PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane Library。在这些网站上，我们使用术语“呼吸道

7、合胞病毒”、“RSV”、“下呼吸道感染”、“毛细支气管炎”、“急性”、“病毒性肺炎”、“新生儿”、“婴儿”、“儿童”和“儿科”的变化，在没有日期限制的情况下检索文章。此外，进行了全面检索，通过检查所选出版物的参考文献发现其他相关文献。在起草共识期间，定期更新参考文献。审查者成对合作，独立进行参考筛选和数据提取，并通过与研究者的讨论或咨询解决任何分歧。第三名审查员。该文件的草案版本由共识制定小组成员进行了全面的评价过程。产生的评论由共识制定小组成员审查，随后酌情纳入最终草案。采用Delphi方法制定相关声明的共识。要求共识制定小组成员根据五分Likert量表（强烈同意/同意/既不同意也不同意/不

8、同意/强烈不同意）对Delphi问卷的每项声明进行投票，并酌情提供开放文本评论。共识一致定义为至少75%的参与者同意（即75%同意或强烈同意）。Delphi问卷由所有25名专家于2023年7月通过在线调查完成，并制定了最终起草的建议。汇编并提出了达成共识的建议。结果疾病负担建议：RSV对全球5岁以下儿童的发病和死亡负担有很大贡献，尤其是在出生后6个月内。地理区域、气候、经济状况和非药物干预影响RSV的季节性和动态。应积极进行儿科人群RSV感染的流行病学监测。人RSV是5岁以下LRTI患儿中确定的主要病原体1,8-13。根据G基因第二高变区的遗传变异，将RSV毒株分为A或B亚型，这些亚型每年以交

9、替优势循环14。2019年，全球5岁以下儿童中约有330000万例RSV-LRTI发作，360万例RSV-LRTI住院，以及101,400例RSV所致总体死亡。据估计，RSV-LRTI的全球发病率为48.8/1000名儿童/年，发达国家和发展中国家之间存在差异(24.3/1000 vs. 51.6/1000)1。0-6个月的婴儿发生RSV-LRTI的风险最高，每5例中就有1例RSV-LRTI发作，39%的RSV-LRTI住院，45%的RSV所致死亡发生在婴儿的特定年龄组1。死亡率在出生后6个月内也达到高峰，其中RSV占0-6个月儿童死亡的3.6%1。低收入和中等收入国家占RSV-LRTI发作的

10、 95%，占RSV归因死亡和RSV-LRTI住院死亡的 97%，World Journal of Pediatrics经济地位不利是一个重要的危险因素1。值得注意的是，5岁以下儿童中仅26%的RSV可导致死亡发生在医院环境中，这在低收入国家更为明显，因为仅19%的RSV可导致死亡发生在医院1。低收入环境中院内和社区死亡之间的显著差异主要可以通过RSV流行期间医疗保健可及性不足、高医疗保健费用和医院床位容量受限来解释。另一种解释认为，疾病快速进展的儿童可能发生死亡，尽管其最初表现缺乏严重疾病的体征。全球每年用于管理5岁以下儿童RSV-LRTI住院和门诊病例的支出约为50亿欧元，其中65%来自发展

11、中国家15。RSV的重大疾病负担突出了针对生命早期的免疫程序的必要性。RSV通常在全球范围内引起季节性暴发，北半球的流行发生在11月至4月或5月，南半球的流行发生在5月至9月，而季节性波通常与热带地区的雨季相关11,16-18。这种变化可归因于RSV对较低温度和较高湿度的偏好。在热带地区，由于湿度较高和温度稳定，形成了较大的气溶胶液滴，导致全年变异性较小。SARS-CoV-2大流行期间NPI的引入和放松及其对RSV循环的后续影响已证实预防RSV感染的特异性措施的潜力3-7。NPI通过增加RSV初治儿童的数量和降低抗RSV的群体免疫力，显著影响RSV传播19,20。越来越多的证据表明，通过免疫债

12、务可能产生中期负面影响，其中更大比例的人群在长期减少暴露后易患疾病4,5,21,22。这种免疫缺陷是RSV特别关注的问题，因为RSV通过暴露于病毒可获得暂时免疫力，并且母源抗体迅速减弱；在没有季节性暴露的情况下，免疫力下降，对未来和可能更严重的感染易感性降低增加。除NPI外，病毒-病毒相互作用可干扰RSV动态和季节性23,24。RSV海声的深刻和前所未有的变化为解决RSV提出了新的挑战。需要对呼吸系统疾病指标进行持续监测，以告知未来的医疗保健系统计划，并应考虑开发和使用RSV免疫预防干预。临床特征建议：临床医生应密切关注RSV感染的婴幼儿，尤其是高危人群，常因表现为毛细支气管炎的LRTI严重受

13、累，发病后2-4天达高峰。RSV可导致肺外表现，如中枢神经系统感染。儿童RSV感染的临床表现因年龄而异。婴儿和幼儿通常受到表现为毛细支气管炎和/或肺炎的潜在危及生命的LRTI的严重影响，而年长儿童通常表现为轻度上呼吸道感染25-27。在诊断毛细支气管炎时，应考虑到症状通常在发作后2-4天达到峰值，在此期间上呼吸道感染症状（例如，发热、鼻塞、流鼻涕）消退，但呼吸急促、鼻肿胀、肋间或静脉上挛缩、使用辅助呼吸肌和呼噜声等症状明显加重28。标志性特征是临床结果的每分钟变化29。听诊时，湿罗音伴反复喘息可能是毛细支气管炎的主要特征。大多数毛细支气管炎患儿的x线片或x线表现正常，或与单纯毛细支气管炎一致，

14、如支气管周围增厚、过度充气和肺不张29。临床表现的严重程度也有很大差异，取决于感染是原发性还是继发性。几乎所有患儿到2岁时均感染过RSV，终生常见反复感染。LRTI通常发生在初始感染时，可能存在于超过50%的继发性感染中30-33。尽管第三次感染后疾病的严重程度降低，但约四分之一的患者表现出LRTI症状33。2-6个月的婴儿发生RSV-LRTI的风险最高30-32。RSV感染引起炎症，导致气道阻塞和支气管平滑肌痉挛。高达20%的婴幼儿发生呼吸暂停，以早产儿为主，可能是入院的婴儿的主要症状。通气控制的相对不成熟可能导致其发病26,34,35。严重RSV感染的儿童可能发生呼吸衰竭，需要入住重症监护

15、室(ICU)或需要通气支持36。与重度疾病相关的风险因素包括早产（妊娠 12周分娩）、早产儿慢性肺病和血流动力学显著的先天性心脏病37。一项多中心回顾性研究调查了与严重RSV感染相关的危险因素，结果显示53%入住儿科ICU(PICU)的儿童被归类为患有严重RSV感染。1 3重度RSV感染风险高37。本研究显示，血流动力学显著的先天性心脏病是主要的风险因素，慢性肺病、神经肌肉疾病、先天性气道缺陷和早产的患病率相似。RSV感染可累及呼吸系统以外的其他器官。中枢神经系统也可能受累，导致包括中枢性呼吸暂停、癫痫、RSV脑病、RSV脑炎和RSV脑膜炎在内的疾病。2021年，对来自26个国家的155例个体

16、病例的系统综述和汇总病例系列发现，1.2%-6.5%的RSV感染儿童表现出急性脑炎或脑病症状38。癫痫发作是本研究中最常报告的神经系统特征(127/150，85%)，在12例病例的中枢神经系统中检测到RSV38。此外，RSV感染有可能引起心肌损伤、心律失常、心肌炎和可能的暴发性心肌炎3941。在RSV感染儿童中还报告了其他肺外表现，如皮疹、抗利尿激素分泌增加导致的低钠血症和肝炎40。实验室诊断建议：基于聚合酶链反应的检测由于其极好的灵敏度、特异性和快速周转时间，已成为儿童RSV感染的主流诊断技术。诊断RSV主要有4种方法（表1）：使用核酸扩增技术的分子检测、快速抗原检测试验(RADT)、直接免

17、疫荧光试验(DFA)和病毒培养。鉴于其良好的特异性，病毒培养曾被认为是RSV诊断的金标准。然而，其有限的灵敏度、劳动密集型要求和较长的测定持续时间对实际应用施加了限制的病毒培养。虽然病毒培养作为诊断试验在很大程度上已被分子和抗原检测取代，但仍需要培养以获得用于表型分析的病毒和作为其他检测类型的对照。血清学检测主要用于血清流行病学研究和研究，但其在临床环境中诊断急性RSV感染的实用性有限42。在存在母源性或既存抗体的情况下，儿童的内源性血清学应答不易检测或可区分4346。通过抗原捕获的RADT和通过单克隆抗体的DFA检测感染细胞中的抗原的RSV抗原均不如定量逆转录聚合酶链反应(qRTPCR)灵敏

18、4754。由于与相关病毒（如人偏肺病毒）的相似蛋白的交叉反应，它们容易出现较高的假阳性结果，并且假阴性结果较高，主要是由于病毒间的抗原变异55。RADT仍然被使用，因为它们比qRTPCR成本更低，需要更少的时间、专业知识和维护。然而，RADT的关键优势，即更快的周转时间，已经被分子床旁检测(mPOCT)所证实，mPOCT在临床实验室越来越受欢迎，提供了与RADT相当的周转时间，但具有qRT的性能56。目前，基于qRT-PCR的检测方法由于其显著的灵敏度(86.4%-100%)和特异性(97.7%-100%)而成为儿童RSV感染的主流诊断技术，并被广泛用于替代病毒培养48, 5660。某些核酸扩

19、增检测试剂可用于区分RSV-A和RSV-B，但与抗原检测相比，其成本更高且并不总是可用的。温度升高、冻融循环和pH值变化对病毒感染性产生不利影响61。标本应在1-2天内保存在4 用于检测，在此时间范围内不能检测的应保存在-70 或以下用于后续检测57.表1 RSV感染的检测方法方法试验类型灵敏度专属性测试时间注释核酸扩增技术快速分子检测分子检测90.6%100%86.4%100%99.4%100%97.7%100%13 min-1h18 h主流诊断技术；在检测无临床意义的低水平病毒滴度时存在过度灵敏度的问题；需要通过外部质量评估来评价检测性能抗原检测放射性脱氧核糖核酸72.4%90%89.5%

20、100% 6周的儿童，开始补充氧气时的SpO2阈值与AAP相同，而对于年龄 60 mg/L和降钙素原2g/L可作为鉴别LRTI儿童细菌感染的诊断标志物，并可为抗生素给药提供指导120,121。有必要进行进一步研究，以建立关于细菌混合感染确切适应症的结论性证据，并解决关于抗生素即刻和持久优势的询问116,122。预防建议：预防RSV感染的新策略：建议婴儿在第一个RSV季节之前或期间单次注射长效单克隆抗体，以预防RSV-LRTI。不建议将静脉注射非特异性免疫球蛋白作为RSV感染儿童的常规治疗。母体抗体通常在出生后第1周内对新生RSV感染具有保护作用。然而，这些抗体迅速减弱，且有效性不同123。由于

21、单克隆抗体具有较高的病原体特异性，因此被认为是预防RSV感染的有利方法124。Pal-ivizumab是首个获批用于RSV预防的单克隆抗体，已获得多个国家的批准125。其作为靶向RSV F-糖蛋白的人源化单克隆抗体发挥作用。在妊娠高峰期，对妊娠29周前出生的婴儿、妊娠32周前出生的慢性肺病早产儿和存在血流动力学显著心脏疾病的婴儿每月5次肌内注射帕利珠单抗126。然而，帕利珠单抗的成本效益阻止了其普遍使用，即使在高风险婴儿中也是如此。尽管早产儿和有基础肺或心脏病的患者发生严重疾病的风险最高，但大多数RSV相关住院发生在健康足月儿127。新一代RSV预防抗体已通过Fc突变进行改造，以延长其半衰期，

22、并能够在整个RSV季节对所有婴儿进行单次给药保护。主要候选药物是nirsevimab，这是一种被多个国家批准用于预防0-12个月婴儿在其首个RSV季节前或期间以及24个月内的儿童在其第二个RSV季节仍易患严重RSV疾病的RSV-LRTI的单克隆抗体128。Nirsevimab在预防足月儿和足月前婴儿医疗护理需求方面表现出75%的总体疗效，可有效减少住院，并提供比安慰剂更长时间的保护129, 130。Clesrovimab是另一种抗F单克隆抗体，目前正在2b/3期试验(NCT04767373)中进行评估，该试验确定了降低健康早产和足月婴儿RSV疾病的疗效131。另一种潜在的长效抗体trinoma

23、b也处于婴儿RSV预防临床试验的早期阶段132.静脉注射免疫球蛋白(IVIG)治疗RSV感染主要基于经验管理或病例报告133。有限和不确定的证据支持非特异性人免疫球蛋白静脉给药对重度毛细支气管炎患者和RSV感染动物具有潜在有益作用134,135。然而，一项RCT研究了免疫球蛋白治疗对儿童RSV-LRTI的影响，治疗组和安慰剂组在死亡率、住院时间、通气时间、氧依赖性或不良事件等结局方面未产生任何显著差异136,137。尽管IVIG是在严格的安全性指导原则下生产的，但在献血者人群中可能存在一种小的、无包膜和可传播的病毒。因此，在病毒感染中使用免疫球蛋白仍存在安全性问题138。RSV感染主要采用支持

24、治疗；因此，不建议RSV感染儿童使用IVIG治疗。建议：非药物干预仍然是RSV预防的主要方法。高危人群应采取非药物干预措施预防RSV感染。除单克隆抗体外，目前还没有高效的儿科RSV疫苗可用，但目前有几种疫苗正在临床试验中。由于RSV通过水平传播、通过唾液液滴以及通过接触污染的物体和表面传播，NPI（如频繁和准确的手卫生，呆在家里、身体距离和戴口罩）是降低呼吸道病毒感染风险最有效、最安全的方法。此外，NPI对促进病毒传播的环境因素具有预防作用，如烟草烟雾、空气污染、温度下降和室内拥挤139。NPI在控制呼吸系统疾病方面具有成本效益。在SARS-CoV-2大流行期间，与过去相比，NPI的全球部署与

25、RSV发生率的显著降低相关140-142。佩戴面罩是NPI的重要措施，不仅对健康儿童的呼吸道感染具有显著的预防作用，而且对免疫功能低下儿童（包括接受造血干细胞移植的儿童）以及高风险封闭环境中的新生儿也具有显著的预防作用143,144。然而，由于儿童的特殊脆弱性，佩戴面罩也会引起不适和副作用，如心率加快、头痛、疲劳、注意力障碍和幽闭恐惧症145。这一论断在试图戴口罩时遇到挑战的小婴儿的情况下具有特殊的有效性。因此，在小婴儿RSV暴发期间，建议采取其他预防干预措施，如呆在家中或远离人群。在RSV季节，医护人员在护理住院患儿时应严格执行NPI。尽管RSV感染造成了相当大的疾病负担，但预防儿童RSV感

26、染的疫苗选择很少146。开发RSV疫苗的努力仍在继续。目前，RSV疫苗的开发有多种方法，包括基于颗粒、基于载体、减毒或嵌合活病毒、亚单位和mRNA疫苗147。然而，尚无许可的儿科RSV疫苗可在临床环境中实施。疫苗的开发仍然不间断，失败和更新不断发生。令人鼓舞的是，几种候选疫苗正在进行3期试验。用于婴儿保护的母亲疫苗也在开发中148。长期结果建议：儿童早期的RSV-LRTI与长期并发症有关，包括肺功能受损、复发性喘息和哮喘。越来越多的证据表明，儿童生命早期RSV-LRTI与随后发生的哮喘、复发性喘息和肺功能受损之间存在明确的相关性149154。婴儿和儿童RSV感染后机体的免疫反应，以及神经调节机

27、制的影响和RSV的持续存在导致气道超微结构的适应性重塑，可能引起气道高反应性，这与生命后期复发性喘息和哮喘的发生密切相关155158。最近一项对906例哮喘患者的综述发现，年龄2岁的婴儿病毒性LRTI与此后20年内哮喘风险增加相关（比值比 = 5.0；95%置信区间，3.3-7.5），RSV是主要病原体(83.3%)159。另一项基于人群的前瞻性队列研究显示，婴儿期RSV感染儿童5岁时哮喘的患病率高于婴儿期无RSV感染证据的儿童(21%vs. 16%)150。然而，尚不清楚RSV感染是否是致病因素、呼吸道疾病易感性的标志物或两者兼而有之160, 161。对35项研究进行的系统综述和荟萃分析评价

28、了2岁前实验室确诊的RSV-LRTI与复发性喘息性疾病之间因果关系的证据强度162。研究结果与以下假设相符，即RSV感染和随后的喘息之间的相关性很大一部分来自共同的遗传倾向，没有足够的证据建议免疫预防用于喘息性疾病的预防。在假设预防RSV-LRTI可以减少复发性喘息或哮喘之前，还需要进行长期随访研究。总之，RSV在全球5岁以下儿童中显著增加了发病率和死亡率，尤其是在出生后前6个月以及低收入和中等收入国家。SARS-CoV-2泛流行后RSV流行病学的深刻和前所未有的变化对解决RSV提出了新的挑战。医疗保健专业人员必须在临床实践中应对RSV日益增加的挑战。在这里，我们提出了与RSV感染的诊断、治疗

29、和预防相关的循证建议。生产和报告的透明度促进了科学论述，提高了共识对临床医生的可用性。共识制定小组承认，某些建议缺乏高质量证据是该共识的局限性，但在制定建议时试图考虑到这一点。需要以临床问题为导向的进一步研究，以解决知识空白，并帮助告知RSV感染的管理和预防。补充信息在线版本包含补充材料，可访问https:/doi.org/10.1007/s12519-023-00777-9.致谢作者感谢吴玉航、向林娟、王群、曾新新、包佳丽对书面语言提供反馈，提供组织支持。作者贡献ZXL：概念化、研究、方法学、可视化、写作-原始草案和写作-审查和编辑。HW、JYH和LLN：概念化、研究、方法、撰写-原始草案和撰写-审查和编辑。ZX、XZD、LHM、ZHL、CBQ、CY、SX、XY、SSN、ZSY、SYX、CL、LJ、HCL、DXY、LDJ、XHM和ZDY：概念化、研究、方法、写作审查和编辑。ZM：概念化、调查、方法、监督、可视化和写作审查和编辑。CZM：概念化、调查、方法学、资源、监督、可视化和写作审查和编辑。HLS：概念化、调查、方法、项目管理、资源、监督、可视化、撰写-原始草案和撰写-审查和编辑。ZXL、HW、JYH、LLN、ZX、XZD、LHM、ZHL、CBQ、CY、SX、XY、SSN、ZSY、SYX、CL、LJ、HCL、DXY、LDJ、XHM和ZDY对这项工作的贡献