丹皮酚药理研究进展_中医药学书籍_电子版书.pdf

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1、中医药信息2 0 0 9 年第2 6 卷第1 期 2 0 I n f i r m a t i o no nT r a d i t i o n a lC h i n e s eM e d i c i n e V 0 1 2 6 N o 1 2 0 0 9 丹皮酚药理研究进展 郭齐1 李贻奎2 王志国3 张金艳2 李连达2 1 北京中医药大学 北京1 0 0 0 2 9 2 中国中医科学院西苑医院 北京1 0 0 0 9 1 3 中国中医科学院 北京1 0 0 7 0 0 摘要 丹皮酚药理活性广泛 主要用于心脑血管 肿瘤 炎症 变态反应及免疫系统疾病 近年来 对 丹皮酚作用及其机制的研究不断拓展和

2、深入 因此对其近年来实验和临床药理研究进展进行了综述 关键词 牡丹皮 丹皮酚 药理作用 综述 中图分类号 R 2 8 5 5 文献标识码 A 文章编号 1 0 0 2 2 4 0 6 2 0 0 9 0 1 0 0 2 0 0 3 丹皮酚 P a e o n o l P a e 又称牡丹酚 是中药牡丹皮 芍药科植物牡丹 P a e o n i as u f f r u t i c o s a 的根皮 和徐 长卿 萝摩科植物徐长卿 C y n a n c h u mp a n i c u l a t u m 的 全草 的主要活性成分 其化学式为2 一羟基一4 一甲 氧基苯乙酮 分子式为c H O

3、 相对分子质量为 1 6 6 1 8 具有熔点低 m p 5 l 1 o C 易挥发及水溶 性差的特性 丹皮酚药理活性广泛 临床多用于心 脑血管 肿瘤 炎症 变态反应及免疫系统等疾病 本 文对其近年来实验和临床药理研究新进展进行综述 l 对心 脑血管的作用 1 1 抗心肌缺血再灌注性损伤的作用研究发现 丹 皮酚能显著降低心肌缺l I I L 组织M D A 的含量及血中 C P K 浓度 并能明显保护心肌组织S O D 活性和心肌细 胞超微结构 从而增加内源性氧自由基的清除率 减轻 脂质过氧化 达到保护心肌损伤的作用 2J 1 2 抗心律失常作用通过对丹皮酚抗心律失常作 用及其机制的研究发现

4、丹皮酚具有明显对抗大鼠心 肌缺血再灌注模型心律失常的作用 8 0 m g k g 1 6 0 m g k g 1 丹皮酚能使大鼠室颤 V F 及室性心动过速 的发生率有不同程度的降低 并可有效地缩短持 续时间 缩小心肌缺血和梗死的范围 拮抗心肌损伤 降低了心律失常发生的严重性po 电生理研究表明 丹皮酚在体外可抑制豚鼠右心 室乳头心肌细胞自律性 a u t o m a t i c i t y A M 折返及延 迟后除极 d e l a ya f t e r d e p o l a r i z a t i o n D A D 及其触发活 基金项目 国家自然科学基金资助项目一青年科学基金 3 0

5、8 0 1 5 3 1 作者简介 郭齐 1 9 7 9 一 女 博士 主要从事中药药理学研究 通讯作者 李连达 1 9 3 4 一 男 中国中医研究院首席研究员 主要从 事中医中药 药理学 心脑血管病的研究 收稿日期 2 0 0 8 0 9 2 6 修回日期 2 0 0 8 一l O 一2 9 动 t r i g g e r e da c t i v i t y T A HJ 另外 4 0 0 u g m l 一丹皮 酚可使分离的单个豚鼠心肌细胞动作电位时程 a c t i o n p o t e n t i a ld u r a t i o n A P D 明显缩短 而静息电位和动作 电位幅

6、值无明显改变 从电生理方面显示出丹皮酚抗 心律失常作用可能与其抑制心肌细胞A M D A D 及T A 有关 5 近年来从膜离子通道水平研究发现 丹皮酚可浓 度依赖性阻断钙离子通道电流 I C a 并使I C a 的I V 曲线上移 但不发生偏移 也不改变I V 曲线的形状 说 明丹皮酚可能对钙离子通道有抑制作用 提示它具有 钙拮抗剂作用 表明丹皮酚的抗心律失常作用与其对 钙离子通道的阻滞作用具有重要的内在联系 对钙离 子通道电流的阻断作用可能是其抗心律失常作用的主 要机制之一 5 1 3 抗动脉粥样硬化作用多种动物实验显示 丹皮 酚和丹酚酸均可明显降低动脉粥样硬化动物实验模型 血清中总胆同醇

7、 T C 和低密度脂蛋白 L D L 水平 延 缓动脉粥样硬化进展 显著降低主动脉斑块面积 内 膜 中膜厚度比及内膜泡沫细胞数 病理学观察也显 示 丹皮酚可不同程度地减轻主动脉的病变 具有明显 的抗A S 作用怕o 丹皮酚具有减轻脂质过氧化和减少血浆L D L 氧 化修饰 O X L D L 的作用 丹皮酚这种较全面的调整 脂质代谢 减轻高脂血症动物血清 主动脉及肝脏脂质 过氧化反应 降低血浆O X L D L 生成量 抑制L D L 体 外氧化反应及改善血流状态的功能有效地保护了血管 E C 可能是其抗A S 的重要环节 J 丹皮酚还可通过升高血清一氧化氮 N O 和血浆前 列环素 P G

8、l 2 降低血管内皮素 E T 作用来保护血管 E C 逆转内皮功能障碍 减轻主动脉病变程度 从而减缓 A S 进程 这可能是其防治A S 的另一重要机制捧J 丹皮酚抗A S 作用还与抑制平滑肌细胞异常增生 万方数据 2 0 0 9 年第2 6 卷第1 期 V o 2 6 N o 1 2 0 0 9 中医药信息 I n f o r m a t i o no nT r a d i t i o n a lC h i n e s eM e d i c i n e 及保护血管内皮细胞有关 利用体外细胞培养技术观 察发现 丹皮酚可呈浓度依赖性地抑制平滑肌细胞的 增殖并对高脂血清刺激的平滑肌细胞异常增生有

9、显著 的抑制作用pJ 此外 丹皮酚还可以影响多种血液流变学指标 主 要表现在降低全血表观浓度 使红细胞压积降低 同时 降低红细胞聚集性和血小板黏附性 增强了红细胞的 变形能力 从而抑制动脉粥样硬化的产生 0 1 4 抗高血压作用早在2 0 世纪6 0 年代就发现丹 皮酚具有降压作用 将丹皮酚溶于丙二醇中给犬静脉 注射4 0 r a g k g 可出现短暂降压作用 注射8 0 1 2 0 m g k g q 时降压作用达到4 l 6 1 维持l O 一 1 2 m i n 给肾性高血压犬口服丹皮酚 降压幅度超过 2 7 k P a 持续9 1 4 d 降压期间伴心率减慢 心电正 常 用丹皮酚的花

10、生油溶液0 7 9 k g 一灌胃2 0 d 血压 下降2 2 7 k P a 后来的研究证实 丹皮酚降压作 用与其结构中酮基 羟基有关 当改变结构中的酮基 降压作用消除 而去羟基则作用减弱 l 引 1 5 抗血栓作用通过丹皮酚和阿司匹林两个药物 对实验动物血液流变学影响的比较发现 丹皮酚在降 低全血表观浓度 降低红细胞压积 降低红细胞聚集性 和血小板黏附性 增强红细胞的变形能力方面跟对照 组比较有显著性差异 而阿司匹林改善血液流变学能 力较为局限 显示丹皮酚作为防治心血管病特别是抗 血栓方面潜力更大 1 6 促进微循环的作用建立肠系膜微循环观察模型 测定微循环动态参数 毛细血管中红细胞平均速

11、度 V 和 毛细管管径 D t 实验中将丹皮酚溶液滴在肠系膜上 毛细血管中红细胞V 增快 D t 增大 与对照组比较有显著 差异 表明丹皮酚对局部微循环有促进作用H3 I 1 7 抗脑缺血再灌注性损伤的作用丹皮酚可减轻 脑缺血再灌注后迟发性脑损害的严重程度 降低脑缺 血再灌注后增加的周围血自细胞数 亦能使脑实质中 的小胶质细胞和白细胞数明显减少 4 通过观察丹皮酚对大鼠脑缺血再灌注后中性粒细 胞浸润和坏死神经元数目的变化以及对细胞问黏附分 子蛋白I C A M 一1 表达的影响 推测丹皮酚可能通过抑 制大鼠脑缺血再灌注后I C A M 一1 蛋白表达而减轻了 神经元损伤卜1 此外 丹皮酚可抑制

12、反复脑缺血再灌注而引起的 细胞C a 2 内流 保护C a 2 一A T P a s e 活性及抗自由基 的氧化作用 从而抑制C a 2 超负荷对脑细胞的损伤及 超氧自由基对神经细胞的损伤作用 为缺血后脑组织 的恢复提供了有利条件 从而减轻迟发性脑损害的严 重程度 15 2 抗肿瘤作用 研究显示 丹皮酚对体内 体外的多种肿瘤细胞增 殖具有抑制作用 与大多数抗肿瘤药物作用特点相 同 丹皮酚对不同的肿瘤细胞株的增殖表现出不同的 抑制作用 其半数抑瘤浓度 I C 5 0 也相差较大u6 丹 皮酚对某些体外培养的肿瘤细胞的生长抑制率随药物 浓度的升高而升高 且在一定浓度内呈现明显的剂量 依赖性关系 同

13、时 丹皮酚对细胞的增殖抑制作用也显 示出明显的时间效应 在一定时间内 作用时间越长 抑制作用越强H 7J 体内抑瘤试验显示 一定浓度范围 内丹皮酚随剂量的增加 抑制小鼠H e p 肿瘤增殖作用 逐渐增强 表明其良好的抗肿瘤活性 8 丹皮酚抗肿瘤作用不仅体现在直接抑制肿瘤细胞 生长 还具有逆转肿瘤细胞多药耐药的作用和对多种 化疗药物的增敏作用 其逆转M D R 机制可能与阻断 P 糖蛋白的药物排除泵功能 使化疗药物在细胞内浓 度增加有关 提高化疗药物抗肿瘤作用 同时也降低 化疗药物剂量 减少常规化疗药物的不良反应 l9 近年来研究发现 丹皮酚在体外可诱导肿瘤细胞 凋亡 并在一定浓度范围内呈现明显

14、的量效关系和时 效关系 这可能是其抗肿瘤的重要机制之一 此外 从免疫学方面探讨丹皮酚抗肿瘤作用机制 的研究 也有了一定的进展 已有研究显示 丹皮酚 5 0 2 0 0 8 0 0m g k g 可使H e p A 荷瘤小鼠血清I L 一2 量恢复至接近正常水平 使脾细胞产生I L 一2 的 能力明显超过正常组及模型对照组 并呈现一定的剂 量效应关系 还可提高其血清T N F 一仅水平 增加腹腔 巨噬细胞培养上清液中T N F 浓度 推测丹皮酚抗肿瘤 作用与提高H e p A 荷瘤小鼠I L 一2 及T N F 一 I t 的生成 密切相关 18 I 3 抗菌 抗变态反应及免疫作用 3 1 抗菌

15、作用早期研究发现 在体外1 1 5 0 0 0 浓度 的丹皮酚溶液对大肠杆菌 枯草杆菌有明显抑制作用 1 2 0 0 0 浓度的丹皮酚溶液对金黄色葡萄球菌具有明 显抑制作用 对流感病毒及常见致病性皮肤真菌亦有 抑制作用 近年有研究通过比较3 种不同牡丹根的挥 发性成分的抗菌作用 显示丹皮酚对金黄色葡萄球菌 表皮葡萄球菌 铜绿假单胞菌 阴沟肠杆菌 肺炎克雷 伯杆菌 大肠杆菌 白色念珠菌 热带念珠菌 光滑球拟 酵母菌 均有很强的抗菌活性 尤其是对致病性真菌效 果最好 2 1 3 2 抗变态反应作用研究表明 丹皮酚对 和 变态反应均有抑制作用 丹皮酚不抑制特异性抗体 的形成 但能抑制补体经典激活途径

16、的溶血活性 其 对变态反应的抑制无抗原特异性 作用于T 细胞对抗 原的感应和效应阶段口 3 3 增强免疫作用低浓度丹皮酚可以增加T 淋巴 细胞在血液循环中的比例 还能使T 淋巴细胞发挥更 强的淋巴因子分离功能 即低浓度丹皮酚有促进细胞 万方数据 中医药信息2 0 0 9 年第2 6 卷第1 期 2 2 I n f o l m a t i o nO F fT r a d i t i n a lC h i n e s eM e d k i n eV 0 1 2 6 N o 1 2 0 0 9 免疫的作用 在机体非特异性细胞吞噬方面 丹皮酚 能促进中性白细胞的非特异性吞噬清除细菌的功 能陋 通过实验

17、证实 丹皮酚还可提高全身性细胞免 疫和体液免疫功能旧引 用丹皮酚对小鼠进行灌胃给 药 注射植物血凝素攻击 结果发现 丹皮酚可使小鼠 脾脏指数和胸腺指数及淋巴细胞转化率明显提高 对 小鼠特异性免疫功能有增强作用 1 4 其他药理作用 4 4 1 治疗糖尿病骨质疏松 对不同浓度的丹皮酚 1 0 一 1 0 一m o l L 一 消除O N 0 0 一对成骨细胞增殖 抑制作用的研究显示 丹皮酚有较好的消除O N O O 一对 成骨细胞增殖抑制的作用 并显示消除作用在丹皮酚 浓度为1 0 1 0 7 m o l L 1 时有较好效果 丹皮酚 作为一种单体成分 因其具有抗氧化效果及消除 O N O O

18、一作用 在治疗糖尿病骨质疏松方面有较好的应 用前景 引 4 2 对糖尿病血管病变的作用丹皮酚能有效拈抗 A G E s 引起的内皮细胞增殖的抑制 对A G E s 培养条件 下的人脐静脉内皮细胞具有较强的保护作用 这可能 与其抑制脂质过氧化 清除超氧离子自由基及抑制醛 糖还原酶活性有关 J 4 3 对抗异烟肼和利福平所致的肝损害丹皮酚对 异烟肼和利福平联合使用时产生的肝毒性具有一定的 减轻作用 丹皮酚可使联用两药后小鼠血清谷丙转氨 酶 G P T 水平降低 病理显示 丹皮酚各剂量组肝损害 程度明显减轻 同时可拮抗异烟肼和利福平引起的 M D A 及细胞色素P 4 5 0 水平增加及线粒体c a

19、 一A T P 酶活性的降低 由此提示 丹皮酚是通过自由基的清 除作用 保护线粒体C a 膜的C a 2 一A T P 酶以及抑制 C a 内流作用而对抗异烟肼和利福平所致的肝损 索f 自 O 4 4 抑制皮肤色素生成酪氨酸酶是皮肤黑色素生 物合成的关键酶 它不仅决定黑色素合成的速率 还是 黑色素细胞分化成熟的特征性标志 丹皮酚对酪氨酸 酶具有一定的抑制作用嘲J 5 结语 研究证实 丹皮酚是一个药理活性广泛 高效 低 毒的一种单体成分 尤其在心血管疾病和肿瘤疾病方 面显示出其良好的药理活性 因此 丹皮酚具有良好 的开发前景和临床应用价值 参考文献 1 R i l e yCM R e nTC S

20、 i m p l em e t h o df o rt h ed e t e r m i n a t i o no fp a e o n o l i nh u m a na n dr a b b i tp l a s m ab yh i g h p e r f o r m a n c el i q u i dc h r o m a t o g r a p h yu s i n gs o l i d p h a s ee x t r a c t i o na n du l t r a v i o l e td e t e c t i o n J J C h m m a t o g 1 9 8 9

21、 4 8 9 2 4 3 2 4 3 7 2 张卫囝 张志善 丹皮酚抗大鼠心肌缺血再灌注损伤与抗膜脂质 过氧化作用fJ 药学学报 1 9 9 4 2 9 2 1 4 5 1 4 8 3 张广钦 丹皮酚对抗大鼠心肌缺血再灌注心律失常作用 J 中国 药科大学学报 1 9 9 7 2 8 4 2 2 5 2 2 7 4 陈江斌 唐其柱 黄从新 等 丹皮酚对心肌细胞自律性和延迟后 除极的影响 J 中国应用生理学杂志 1 9 9 9 1 5 4 3 3 2 3 3 4 5 王腾 唐其柱 丹皮酚对豚鼠心肌细胞动作电位及钙通道电流的 影响 J 武汉大学学报 医学版 2 0 0 1 2 2 4 3 3 1 3

22、 3 3 6 李后开 戴敏 兔动脉粥样硬化模型的建立及丹皮酚药物作用的 实验研究 J 安徽中医学院药学院 2 0 0 5 1 2 3 1 2 9 一1 3 0 7 戴敏 刘青云 丹皮酚对脂质过氧化反应及低密度脂蛋白氧化修 饰的抑制作用 J 中国中药杂志 2 0 0 0 2 5 1 0 6 2 5 6 2 7 8 戴敏 刘青云 丹皮酚对高脂血症大鼠动脉内皮细胞的保护作用 J 中国中医基础医学杂志 2 0 0 1 7 2 3 8 4 0 93 周晓霞 杨鹤梅 许倩 等 丹皮酚对高脂血清所致大鼠主动脉平 滑肌细胞增殖的抑制作用 J 河北中医 2 0 0 0 2 2 6 4 7 7 4 7 8 1 0

23、 3李薇 王远亮 蔡绍暂 等 丹皮酚和阿尉旺林对大鼠血液流变性 影响的比较 J 中草药 2 0 0 0 3 1 I 2 9 3 1 1 1 中围医学科学院药物研究所 降压中药的研究 一丹皮及丹皮 酚 J 药学学报 1 9 6 0 6 2 5 0 2 5 4 1 2 严永庆 余传隆 黄泰康 等 中药辞海 M 第二卷 北京 中国 医药科技f l 版社 1 9 9 6 2 8 2 2 8 7 1 3 叶志义 任邵光 李发琪 等 丹皮酚对鼠微循环的作用及影响 j 中围血液流 蹙学杂志 1 9 9 9 9 3 1 3 7 一1 3 8 1 4 L iLJ Z h o n g ZH C h e nQ F

24、e t a lD e t e r m i n a t i o no f p a e o n o lb ya f l o w i n j e c t i o nc h e m i l u m i ne s c e n c em e t h o d J C h e mR e sA p p l 2 0 0 6 1 8 7 8 8 6 8 8 8 1 5 张广钦 丹皮酚对大鼠反复性脑缺血的保护作用 J 中药材 1 9 9 7 2 0 1 2 6 2 6 6 2 8 1 6 孙囝平 丹皮酚的体内外抗肿瘤作用 J 安徽医科大学学报 2 0 0 2 3 7 3 1 8 3 一1 8 8 1 7 孙周平 丹皮

25、酚在体外对4 种肿瘤细胞株的增殖抑制作用 J 安徽医药 2 0 0 4 8 2 3 5 3 7 1 8 孙围平 沈t 先 张玲玲 丹皮酚对H e p A 荷瘤小鼠免疫调节和 抑瘤作用研究 J 中困药理学通报 2 0 0 3 1 9 2 1 6 0 一1 6 3 1 9 孙慧君 王晓琦 丹皮酚对M D R 逆转作用的研究 J 解剖科学 进展 2 0 0 0 6 1 5 9 6 2 2 0 孙国平 王华 丹皮酚诱导K 一 5 6 2 细胞凋亡的研究 J 中国药 理学通报 2 0 0 4 2 0 5 5 5 0 5 5 2 2 1 V a s i l i k iP P r o k o p i o s

26、M l o a n n aC e ta 1 V o l a t i l e sw i t ha n t i m i c m b i a l a c t i v i t yf r o m t h er o o t so fG r e e kP a e o n i at a x a J JE t h n o p h a r m a c o l 2 0 0 2 8 l 1 1 0 1 2 23李逢春 周晓玲 磨红玲 等 丹皮酚注射增强免疫功能的实验研 究 J 中困中西医结合杂志 1 9 9 4 1 4 1 3 7 3 8 E 2 3 朱作金 蔡福盛 杨志平 等 丹皮酚雾化吸人对大鼠免疫功能的 影响

27、J 广西医科大学学报 1 9 9 4 1 1 4 3 8 6 3 8 7 2 4 应康 壬玉珍 丹皮酚对小鼠淋巴细胞转化的影响 J 包头医学 院学报 2 0 0 l 1 7 2 9 2 9 3 2 5 齐锦生 李恩 王芳 丹皮酚对过氧亚硝基阴离子致成骨细胞增殖抑 制的影响 J 中国中西医结合杂志 2 0 0 3 2 3 2 1 3 2 1 3 4 2 6 韩冰 王坚 朱茎 等 丹皮酚对A G E s 抑制人脐静脉内皮细胞增 殖的影响 J 中医药学刊 2 0 0 2 2 0 5 6 8 1 6 8 7 王建刚 王学廷 丹皮酚对异烟肼和利福平肝毒性的保护作用 J 巾国巾医约信息杂志 1 9 9 9 6 6 2 6 2 7 2 8 杨柳依 曹煜 1 4 种中药提取成分活性的抑制作用 J 中华皮 肤科杂志 2 0 0 3 3 6 4 2 0 7 2 0 9 万方数据