丹皮酚的制备及药理作用研究进展_中医药学书籍_电子版书.pdf

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1、 附 2 中草祷 C h i n e s e T r a d i t i o n a l a n d H e r b a l D r u g 第3 7 卷第1 1 期2 0 0 6 年1 1 月 刁J门11 1 连二d只U 厂L厂L厂L m a n s m b i n o i c a c i d 的成分 无论对急性炎症或慢性炎症均 有良好抑制作用 对生物体内引起炎症的主要物质过氧化物 酶 有 很 强 的 抑 制 作 用 E 1 2 1 2 5 刺激潜能 没药树挥发油 氛仿萃取物以及其中的7 种 倍半菇烯类化合物 对鼠的耳朵有刺激潜能 在这些被分离 的化合物 中 u r z e r e n o

2、n e f u r a n o d i e n r 6 o n e和f u r a n o e u d e s m a 1 3 d i e n e的刺激潜能非常强且持久 刺激强度比 e u p u o r b i u m 弱 但 与 挥 发 油 的 接 近 2 Me t h y l 4 5 d i h y d r o f u r a n o d i e n 6 o n e l i n d e s t r e n e 和c u r z e r e n e的刺激潜 能 居 中 3 m e t h o x y 1 0 m e t h y l e n e f u r a n o g e r m a c

3、 r a l e n 6 o n e 的刺激潜能最弱 1 3 3 结语 对于没药的研究已经比较深人 但没药有效成分的提取 及进一步制备新剂型工作做的相对还较少 文献报道也很 少 因为这方面的研究需要更多的精力和投人 由于有关没 药方面的研究还在继续 本文只是总结了一段时期内的研究 成果 希望对以后的研究有所帮助 Re f e r e n c e s 1 Y e J H T h e r e a l i z e o f p h a r m a c o l o g ic a l a c t i o n a n d c l i n ic a p p l i c a t i o n o f m a s

4、t i c a n d m y r r h J C l i n J A n h u i T r a d i t C h i n Me d 安徽中医临床杂志 2 0 0 3 1 5 3 2 6 4 2 6 5 幻S u n Y Q We i G N a p h t h a c h e m i c a l c o m p o n e n t a n d c o n t e n t c h a n g e o f m a s t i c m y r r h b e f o r e a n d a f t e r p r o c e s s J J C h i n Me d Ma t e r 中药材

5、2 0 0 1 2 4 8 5 6 6 5 6 7 3 7 8 仁 9 1 0 仁 1 1 仁 1 2 1 3 T i a n J G S h i S M T h e r e s e a r c h o f n a p h t h a c h e mi c a l c o m p o n e n t o f i m p o r t s a v a g e n e s s a n d c o l l o i d m y r r h J C h i n a J C h i n Ma t e r Me d 中国中药杂志 1 9 9 6 2 1 4 2 3 5 2 3 7 Wa n g W Z h u

6、 Y X T h e r e s e a r c h o f c h e m i c a l c o m p o n e n t o f K e n y a m y r r h n a p h t h a J D r u g g e r y A n a l J 1 9 9 5 1 5 6 3 3 3 6 H u S M X u X H T h e G C MS a n a l y s i s o f my r r h n a p h t h a c h e m i c a l c o m p o n e n t J C h i n T r a d i t H e r b D r u g s 中

7、草药 1 9 9 9 3 0 1 0 7 3 3 7 3 4 Z h u N Q S h e n g S Q S a n g S M e t a l I s o l a t i o n a n d c h a r a c t e r i z a t i o n o f s e v e r a l a r o ma t i c s e s q u i t e r p e n e s f r o m C o m m ip h o r a m y r r h a J F l a v o u r F r a g 1 2 0 0 3 1 8 4 2 8 2 2 8 5 D e k e b o A D a

8、 g n e E S t e r n e r 0 F u r a n o s e s q u i t e r p e n e s f r o m C o m m护h o r a s p h a e r o c a r p a a n d r e l a t e d a d u l t e r a n t s o t r u e m y r r h J F i t o t e r a p i a 2 0 0 2 7 3 1 4 8 5 5 B a s e r K H C D e mi r c i B D e k e b o Ama n e t a l E s s e n t i a l o i

9、l s o f s o m e B o s w e l l i a s p p m y r r h a n d o p o p a n a x J F l a v o u r F r a g J 2 0 0 3 1 8 2 1 5 3 1 5 6 Qi n H Z Ma n H M Th e r e s e a r c h o f d e t u me s c e n c e f u n c t i o n o f d i f f e r e n t k i n d s o f m y r r h J J G u a n g x i C o l l T r a d i t C h i n Me

10、 d 2 0 0 1 4 4 9 1 一 9 3 L i a n X N Z h a n g L P r e v e n t i o n a n d c u r e o f c o r o n a r y h e a r t d i s e a r s e u s i n g m y r r h J S h a n x i J C h i n T r a d i t M e d La 西 中医 2 0 0 2 1 8 4 1 0 Z h e n g H S F e n g N P T h e d i s t i l l t e c h n i c s a n d e a s i n g p a

11、 i n f u n c t i o n o f m a s t i c a n d m y r r h J C h i n T r a d i t P a t Me d 中 成药 2 0 0 4 2 6 01 9 5 6 9 5 8 S i x n e w t y p e m e d i c i n e s f r o m p l a n t s仁 J M e d T r e a t He a l t h C a r e I m p l 2 0 0 1 4 8 A s i f S a e e d M S a b i r A W I r r i t a n t p o t e n t i a

12、l o f s o m e c o n s t i t u e n t s f r o m o l e o g u m r e s i n o f C o m m i p h o r a m y r r h a J F i t o t e r a p i a 2 0 0 4 7 5 8 1 8 4 丹皮酚的制备及药理作用研究进展 邢国胜 房德敏 周味梅 陈迪 天津 医 院 天津3 0 0 2 1 1 丹皮酚 p a e o n o l 简称P a e 又称牡丹酚 主要是从萝摩 科植物徐长卿C y n a n c h u m p a n i c u l a t u m B u n g e K i

13、 t a g a w a 干 燥 根 或 全 草 及 毛莫 科 芍 药 属 植 物 牡 丹 P a e o n i a s u f f r u t i c o s a A n d r 芍药 P l a c t i f l o r a P a l l 的根皮中提取 分离出来的活性成分 其化学式为2 经基一 4 一 甲氧基苯乙酮 分子式为C g F1 1 o 0 3 相对分子质量为 1 6 6 1 8 性微寒 味苦 辛 具有熔点低 MP 5 1 1 易挥发及水溶性差的特 性 C i l 近年来 随着对P a e 药理作用不断深人的研究 极大地 推动了P a e 的临床使用 本文对其近年药理研究新进

14、展进行 综述 1 P a e 提取 制备方法 2 1 1 1 徐长卿中P a e 的提取 主要方法有蒸馏法 有机溶剂浸 出法 直接蒸馏一 大孔树脂法 超临界流体萃取法等 采用水 蒸气蒸馏法提取 P a e收率可达 1 4 5 0 o 生药中 P a e约为 2 2 7 0 o 在共水蒸馏法 加盐蒸馏法和先加碱后加酸中和的 水蒸气蒸馏法 3 种工艺中加盐蒸馏法是从徐长卿中提妈 P a e 的最优方法 1 2 牡丹根皮中P a e的提取 主要方法有蒸馏法 浸出法等 其中热提法明显优于冷浸法 酸水乙醇 碱水乙醇提取法优于 醇提法 经酸 碱水解提取液中丹皮酚量升高可能是由于酸 碱 增加了P a e 原

15、昔和次级昔的水解 游离出更多的P a e 1 3 人工合成P a e 从天然药材中提取P a e 存在成本高 受 自然条件限制等缺点 因此人工合成P a e 可满足日益增长的 需要 P a e的人工合成大体包括将间苯二酚乙酞化制得 2 4 二经基苯乙酮 再经甲基化制得P a e 两个步骤 但具体的化 学条件 工艺流程和收得率有所差别 包括通过取代 烷化等 合成过程 部分方法总收率可达 5 5 且纯度较高 2 P a e 药理作用 2 1 心脑血管作用 2 1 1 抗心律失常作用 多年来国内 外学者对P a e 抗心律 失常作用及其机制进行了深人研究 发现P a e 有明显对抗大 鼠心肌缺血再灌

16、注模型心律失常作用 8 0 1 6 0 m g k g P a e 收稿日期 2 0 0 6 0 2 2 8 中单妈 C h i n e s e T r a d i t i o n a l a n d H e r b a l D r u g s第3 7 卷第1 1 期2 0 0 6 年1 1 月 附 3 能使大鼠室颇 V F 及室性心动过速 V T 的发生率均有不 同程度的降低 并可有效地缩短持续时间 缩小心肌缺血和 梗死的范围 拮抗心肌损伤 其中8 0 m g k g P a e 能明显缩短 V F持续时间 降低 V T发生率 但是 V F发生率无明显影 响 缩短V T持续时间作用也较弱 而

17、1 6 0 m g k g P a e 对V F 及V T的发生率均有显著的降低作用 并缩短它们的持续时 间 2 个剂量P a e 使心律失常分数分别下降了3 3 和 5 5 使心肌梗死范围分别缩小 1 0 和 2 0 从而降低了心律失 常 发 生 的 严 重 性 3 从电生理角度来说 自律性 a u t o m a t i c i t y A M 增高 折 返及延迟后除极 d e l a y a f t e r d e p o l a r i z a t io n D A D 引起的触 发活动 t r i g g e r e d a c t i v i t y T A 是自律失常发生的原因之

18、 一 P a e 体外显示出抑制豚鼠右心室乳头心肌细胞 A M D A D及T A的作用 其中1 8 X 1 0 m o l L P a e 组 肾上腺 素闭浓度由对照组的 1 2 8 士0 5 7 p m o l L升高为 1 5 6 土 0 5 3 K m o l l 1 8 X1 0 3 m o l L P a e 组 肾上腺素闭浓度由 对照组的 1 2 2 士0 6 2 p m o l L升高为 6 2 2 士2 1 1 t A m o l l 提高了近 5 倍 同时 1 8 X 1 0 3 m o l L P a e 能明显 减小哇巴因诱发的D A D幅值 而当基本刺激周长为2 2

19、0 m s 时 T A数量由 5 5 士1 0 降至 0 7 士0 3 另外 4 0 0 f i g ml P a e 可使分离的单个豚鼠心肌细胞动作电位时程 a c t i o n p o t e n t i a l d u r a t i o n A P D 明显缩短 A P D 和A P D 由给药 前的 3 5 2 士2 7 4 1 6 士3 3 ms缩短至 1 6 8 士2 0 2 6 5 士 2 3 m s 分别缩短了5 2 2 和3 5 6 0 o 而静息电位和动作电 位幅值无明显改变 可见从电生理方面显示出P a e 抗心律失 常作用可能与其抑制心肌细胞A M D A D及T

20、A有关 C s l 近 年来从膜离子通道水平研究发现 P a e可浓度依赖性阻断钙 离子通道电流 l e a 并使 I c a的I V曲线上移 但不发生偏 移 也不改变I V曲线的形状 5 0 和4 0 0 1 C g m L P a e 使其峰 值 由 9 1 6 7 士1 9 7 3 p A分别降至 5 8 3 3 士1 0 8 8 和 2 5 0 0 士1 2 0 0 p A 抑制率分别为 3 6 4 和 7 2 7 说明 P a e 可能对钙离子通道有抑制作用 提示它具有钙拮抗剂作 用 从而表明P a e 的抗心律失常作用与其对钙离子通道的阻 滞作用具有重要的内在联系 对钙离子通道电流

21、的阻断作用 可能是其抗心律失常作用的主要机制之一 C s 7 2 1 2 抗动脉粥样硬化作用 动脉粥样硬化 a t h e r o s c l e r s i s A S 是当今严重威胁人类健康的疾病之一 是许多 心脑血管疾病的病理基础 也是心血管疾病基础研究焦点之 一 寻找能有效对抗 A S的药物成为近年来研究的热点之 一 经兔 鹤鹑 大鼠等多种动物实验已经发现P a e 具有明显 抗A S的作用 7 5 1 5 0 m g k g P a e 可明显降低兔动脉粥样硬 化模型血清中总胆固醇 T C 和低密度脂蛋白 L D L 水平 延缓动脉粥样硬化进展 显著降低兔主动脉斑块面积 内膜 中膜厚

22、度比及内膜泡沫细胞数 病理学观察显示P a e 可不同 程度地减轻主动脉的病变1 6 1 临床显示 A S患者脂质过氧化反应增强 其血浆脂质过 氧化物量的增加与血浆胆固醇和甘油三醋量的升高呈正相 关 L D L可能经修饰损伤血管内皮引起血管内皮细胞 E C 功能障碍 导致A S 这已经日益引起人们的关注 目前在鹤 鹑和大鼠实验性动脉粥样硬化形成研究中已经发现P a e 具 有减轻脂质过氧化和减少血浆L D L氧化修饰 o x L D L 的 作用 口服 3 0 0 6 0 0 m g k g P a e 后 可明显降低鹤鹑血清 T C L D L 极低 密度 脂 蛋 白 V L D L 载脂

23、蛋 白 B 1 0 0 a p o B 1 0 0 量 提高高密度脂蛋白 H D L 量和 H D L T C H D L Z H D L a a p o A a p o B o 比值 并不同程度地降低低切变 率下全血比戮度 血浆比猫度 凝血因子 I 比猫度 红细胞聚 集性 显著减少主动脉壁及肝脏T C量 缩小粥样斑块面积 抑制主动脉脂质斑块形成 P a e 1 5 0 3 0 0 m g k g 还可明 显抑制高脂大鼠血清 主动脉及肝脏脂质过氧化反应 不仅 3 0 0 m g k g P a e 显著减少高脂大鼠血浆L D L的氧化修饰 而 且在 4 0 2 0 0 1 0 0 0 p g

24、m L质量浓度下 对健康人血清L D L 的体外氧化修饰也有极显著抑制效应 P a e 这种较全面的调 整脂质代谢 减轻高脂血症动物血清 主动脉及肝脏脂质过 氧化反应 降低血浆o x L D L生成量 抑制L D L体外氧化反 应及改善血流状态的功能有效地保护了血管E C 可能是其 抗A S的重要环节C 8 1 此外 P a e 还可通过升高血清一氧化氮 N O 和血浆前列环素 P G I 降低血管内皮素 E T 作用来 保护血管E C N O在生理浓度下被视为能阻止A S病理发展 的内皮保护性分子 E T则是目前所知最强的血管收缩肤 当E T增高到一定程度时 引起冠状动脉痉挛 进一步损害 E

25、 C 从而促进A S 形成 P a e 1 5 0 m g k g 可显著降低血浆 E T量 3 0 0 m g k g P a e 可使血浆 P G I 水平明显上升 同时 P a e升高 6 酮一 前列腺素 F l a 6 K e t o P G F l a 可使 T X B 2 6 K e t o P G F l a 比值趋于正常对照组 这也有利于保护高脂 血症大鼠血管的E C 逆转内皮功能障碍 减轻大鼠主动脉病 变程度 从而减缓A S进程 这可能是其防治A S的另一重要 机 制 仁 临床与动物实验已经发现主动脉平滑肌细胞 S MC 是 A S斑块中最主要的细胞成分 其增殖在A S的发生

26、 发展中 起着关键作用 1 0 7 利用体外细胞培养技术 通过人高脂血清 造成大鼠及人胎儿 S MC增殖模型发现 5 0 1 0 0 1 5 0 2 0 0 K g m L P a e 可呈浓度依赖性地抑制S MC的增殖 使大鼠及 人主动脉S MC对MT T的代谢率降低 细胞数目减少 并引 起其表型的改变 2 0 0 j g m L P a e 则可抑制高脂血清对大鼠 主动脉S MC的刺激作用 因此 从细胞水平来看 P a e 抗A S 作用还可能与抑制S MC异常增殖作用有关 1 1 1 2 7 2 1 3 对脑缺血损伤的保护作用 近年来随着缺血性脑血 管病溶栓疗法的开展 再灌注损伤问题已越

27、来越受到重视 研究发现P a e 对脑缺血再灌注损伤具有一定的保护作用 与 对照组比较脑缺血再灌注损伤症状有所改善 脑组织病变减 轻 梗死体积 1 0 5 2 5 士9 4 8 m m 较对照组 1 1 7 2 6 土 7 9 4 m m 减小 神经元坏死程度减轻 存活数量增多 间 质水肿亦减轻 表明P a e 对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤具 有 一 定的 脑 保 护 作 用 1 3 7 流行病学和临床研究表明脑缺血再灌注损伤与白细胞 数 WB C 尤其是中性粒细胞 N C 数量增多密切相关 附 4中草布 C h i n e s e T r a d i t i o n a l a n d H

28、e r b a l D r u g s第3 7 卷第1 1 期2 0 0 6 年1 1 月 WB C尤其是N C向缺血区的聚集和浸润不仅是对坏死组织 的一种病理反应 也可引发缺血组织的炎症反应 增高颅内 压 破坏血脑屏障 促进梗死向出血转变 产生大量的氧自由 基 加重神经元的损伤 堵塞微循环通道 使缺血区脑血流量 降低 并使脑损害进一步加重 C i 4 1 目 前研究发现5 0 m g k g P a e 可降低脑缺血再灌注后增加的周围血WB C数量 与对 照组高峰值比较下降 2 1 7 4 0 0 同时使脑实质中小胶质细胞 和 WB C数 量 明 显 减 少 再 灌 注 2 4 h WB C

29、数 下 降 7 0 0 6 0 0 C 另外 大鼠脑缺血再灌注后 1 0 0 m g k g P a e 组 N C的浸润数较对照组显著减少 表明P a e 具有抑制脑缺血 再灌注后N C浸润的作用 随着N C浸润数目的减少 治疗 组缺血区神经元的坏死数目亦减少 减轻了缺血脑组织神经 元 的 坏 死 程 度 1 6 有研究表明 在脑缺血等病理改变时细胞间猫附分子一 1 i n t e r c e l l u r a l a d h e s i o n mo l e c u l e 1 I C AM 1 是最重要的糖 蛋白 其在脑缺血血管内皮细胞的表达明显升高 周围血中 WB C向缺血 区的迁移

30、 主要也 由 I C AM 1及 WB C表面 I C A M所介导的 C i 7 1 o P a e 对大鼠脑缺血再灌注后I C A M 1 蛋 白表达具有下调作用 1 0 0 m g k g P a e 组I C A M 1 阳性微血 管数较对照组下调 显示P a e 对脑缺血再灌注后I C A M 1 表 达有一定的抑制作用 从而减轻了神经元损伤 这也为P a e 防治缺血性脑血管病提供了一定的理论依据 C i s l 另外 反复脑缺血再灌注 使氧自由基大量产生 超氧化 物歧化酶 s u p e r o x i d e d i s m u t a s e S O D 活性降低 导致氧自

31、由基的堆积 引起血液中大量 C a 进人脑细胞内 使大量 C a 聚集于此 C a A T P a s e 受损 使过量C a t 不能泵出 胞外 导致细胞功能和结构损伤 甚至死亡 P a e 具有抑制细 胞C a t 内流 保护C a A T P a s e 活性及抗自由基的氧化作 用 其中1 0 0 m g k g P a e 明显抑制脑缺血引起的脑组织内 C a t 升高及C a A T P a s e 活性的下降 抑制率分别为7 3 0 o 及5 3 5 0 m g k g P a e 虽能明显抑制C a A T P a s e 活性 下降 但对 C a 2 增加无显著性 抑制率分别为

32、 2 0 5 及 3 4 9 5 0 m g k g P a e还 能 显 著 抑 制 丙 二 醛 m a l o n d i a l d e h y d e MD A 升高 但抑制S O D活性下降作用较强 而 1 0 0 m g k g P a e 既能明显抑制脑缺血引起的S O D活性下降 也能抑制MD A水平升高 P a e 可抑制C a 超负荷对脑细胞 的损伤及超氧自由基对神经细胞的损伤作用 为缺血后脑组 织的恢复提供了有利条件 从而减轻迟发性脑损害的严重程 度 2 1 4 改善血流变 心脑血管血栓性疾病的发生和发展过 程中 除血小板聚集活性增高外 常伴随着血液流变学性质 的异常 特

33、别是与血液猫度 红细胞压积 红细胞聚集性的升 高和红细胞变形性降低等因素有关 P a e 对血液流变学指标 具有多方面的影响 P a e 1 0 0 m g k g 能显著降低低切率条 件下的全血猫度 并显著降低红细胞压积 红细胞聚集指数 最大变形时间及血小板猫附率 对红细胞初始表现变形指数 和最大表现变形指数与对照组相比明显增大 1 9 2 2 抗肿瘤作用 恶性肿瘤是威胁人类健康的主要疾病之 一 在植物中寻找有效的抗肿瘤药物已成为国内 外重要的研 究课题 研究显示P a e 在体内 外对人白血病细胞K 5 6 2 人乳 腺癌基因细胞 T 6 1 7 肝癌细胞 B E L 7 4 0 4 移植

34、性肝癌 H e p A 人白血病肿瘤细胞株K 5 6 2 A D M 细胞 宫颈癌细胞 系H e L a 人大肠癌细胞株H T 2 9 细胞等多种种瘤细胞具有 增殖抑制作用 众所周知 肿瘤细胞的重要特征之一是无限性 生长 因此 研究抗肿瘤药物首先应观察其抗肿瘤细胞生长作 用 与大多数抗肿瘤药物作用特点相同 P a e 对不同的肿瘤细 胞株的增殖表现出不同的抑制作用 其半数抑瘤浓度 I C e o 也相差较大 对 T 6 1 7 K 5 6 2 B E L 7 4 0 4 I C S 分别为 1 0 8 1 2 5 3 8 9 3 3 9 m g I 2 0 3 对H e l a 细 胞抑制作用

35、最差 这一结 果提示在临床实践中 抗肿瘤中药制剂也应遵循个体化原则 当治疗无效时应及时停药换用其他药物进行治疗 2 l 另外 P a e 对 体 外 培 养的T 6 1 7 K 5 6 2 B E L 7 4 0 4 1 2 0 3 H T 2 9 1 2 2 的 生 长抑制率随药物的 浓度升高而升高 P a e 在3 9 1 2 5 0 m g L 浓度内呈现明显的剂量依赖性 同时P a e 对细胞的增殖抑制 作用显示出明显的时间效应 1 2 5 2 5 0 m g L P a e 分别作用于 上述细胞 在2 4 4 8 7 2 9 6 h内 作用时间越长 抑制作用越 强 2 i 体内抑瘤试

36、验显示 5 0 2 0 0 8 0 0 m g k g P a e 随剂量的 增加 抑制小鼠H e p 肿瘤增殖作用逐渐增强 抑制率分别为 3 9 2 6 0 0 4 2 5 5 0 0 4 9 6 9 5 5 3 2 和 6 4 4 2 一 7 2 6 4 表明其良好的抗肿瘤活性 2 3 P a e 抗肿瘤作用不仅体现在直接抑制肿瘤细胞生长 还 表现在逆转肿瘤细胞多药耐药的作用和对多种化疗药物的 增敏作用 P a e 4 5 1 2 5 t L g m L 能降低非细胞毒性剂量下 化疗药物阿霉素 A D M 柔红霉素 D A U 长春新碱 V C R 及长春花碱 V L B 对多药耐药 m

37、u l t i d r u g r e s i s t a n c e MD R 人白血病肿瘤细胞株K 5 6 2 A D M细胞的I C s o A D M D A U V C R V L B的I C S 由6 4 8 5 9 0 5 7 0 2 9 5 f e g m L分 别降到 2 4 0 2 2 5 2 3 5 1 1 5 j eg m L 且可以使 K 5 6 2 A D M 细胞内化疗药物的浓度提高 1 2 倍 表明P a e 具有逆 转K 5 6 2 A D M细胞MD R作用 其逆转MD R机制可能与阻 断P糖蛋白的药物排除泵功能 使化疗药物在细胞内浓度增 加有关 2 4 当

38、单独应用时 7 8 1 m g L P a e 对H T 2 9 细胞的 抑制率仅为 1 8 8 3 0 0 而与化疗药物 5 氟尿啥吮 丝裂霉素 顺铂协同应用可产生较强的抑制细胞增殖作用 抑制率分别 达到7 3 8 8 0 o 6 5 2 7 5 3 7 1 0 0 说明P a e 与化疗药物同时 作用于H T 2 9 细胞 对其生长的抑制有显著的协同作用 如 在临床抗大肠癌治疗中与S期特异性化疗药物联合应用 可 能将提高化疗药物抗肿瘤作用 同时也因化疗药物剂量的减 少而降低常规化疗药物的不良反应 2 5 1 近年随着对 P a e 抗肿瘤活性的深人研究发现了其多方 面的作用机制 其中 诱导

39、细胞凋亡可能是其重要机制之一 在体外可诱导K 5 6 2 H T 2 9 细胞凋亡 不仅经H E染色在光 镜下可见典型的肿瘤细胞凋亡改变 而且通过流式细胞仪分 析 P a e 在7 8 1 1 5 6 3 3 1 2 5 6 2 5 1 2 5 m g L质量浓度作 用 2 4 h可诱导两种肿瘤细胞的凋亡 K 5 6 2 细胞凋亡率分别 为 1 0 0 1 0 o 1 2 4 6 1 7 1 0 0 0 2 9 1 8 和 3 4 1 6 0 0 同时 中草嘴 C h i n e s e T r a d i t i o n a l a n d H e r b a l D r u g s第3 7

40、 卷第1 1 期2 0 0 6 年1 1 月 附 5 1 5 6 3 6 2 5 2 5 0 m g L P a e 作用4 8 h 后 H T 2 9 细胞凋亡率 分别为 7 6 0 0 1 6 2 3 4 5 呈现出明显的剂量效应关 系 而且诱导K 5 6 2 和H T 2 9 细胞凋亡有明显的时间效应关 系 2 2 2 6 1 进一步研究发现P a e 诱导H T 2 9 细胞凋亡机制可 能与影响该细胞株的细胞周期有关 经 1 5 0 4 p m o l I P a e 处理的H T 2 9 细胞 细胞周期分布发生明显变化 经流式细 胞仪检测在G G 峰之间可见到明显的亚二倍体 A p峰

41、 S期细胞比例上升 G 期和G 2 M 期细胞比例下降 表明 P a e 能把肿瘤细胞阻滞在S期 并阻止S期向G 2 M期的转 变过程 影响D N A的合成 从而引起细胞凋亡 此外 免疫 组织化学染色显示 H T 2 9 细胞经 1 5 0 4 p m o l I P a e 处理 后 F a s F a s L表达水平上调 呈棕黄色至棕褐色 提示 P a e 通过上调H T 2 9 细胞F a s F a s L蛋白的表达来诱导细胞凋 亡可能是其抑制大肠癌细胞增殖的机制之一 当P a e 作用于 H T 2 9 细胞7 2 或9 6 h时 出现大量的细胞碎片 镜下检测 为坏死细胞 提示 P

42、a e 不仅有诱导细胞凋亡的作用 随着作 用时间的延长 甚至还可能直接杀死癌细胞 2 7 7 除此以外 也有作者从免疫学机制对P a e 抗肿瘤作用进 行了研究 已有的研究显示 T N F a 和I L 2 在肿瘤治疗中发 挥着重要作用 T F N a 具有直接抑制和杀伤肿瘤细 胞的功 能 且可 诱导肿瘤细胞凋亡 而I L 2 对肿瘤细胞虽无直接细 胞毒作用 但可通过调节机体的免疫系统发挥抗肿瘤效 应 2 8 1 且T N N a 与I I 2 具有协同抗肿瘤效应 2 1 3 o P a e 5 0 2 0 0 8 0 0 m g k g 可使H e p A荷瘤小鼠血清I L 2 量恢复至接

43、近正常水平 使脾细胞产生 I L 2的能力明显超过正常及模 型对照组 并呈现一定的剂量效应关系 还可提高其血清 T N F a 水平 增加腹腔巨噬细胞培养上清液中T N F浓度 提示P a e 抗肿瘤作用与提高H e P A荷瘤小鼠I L 2 及T N F a 的 生 成 密 切 相 关 2 3 2 3 增强免疫力作用 P a e 不仅通过调节肿瘤小鼠某些免 疫学指标来发挥抗肿瘤效应 而且还具有提高正常机体免疫 系统功能的作用 与对照组比较 7 5 4 3 7 7 1 8 9 m g k g P a e 组小鼠脾脏指数分别增加 2 8 3 0 o 6 1 3 0 o 1 5 1 0 0 胸腺

44、指数分别增加 6 7 4 0 0 7 9 1 0 o 3 4 9 写 淋巴细胞转化率分 别增加 3 1 4 0 0 5 7 6 2 0 9 0 0 可见 P a e 对小鼠免疫功能 具有明显的增强作用 3 0 1 通过观察小鼠腹腔巨噬细胞与吞 噬功能 血清溶血素的形成和二硝基氛苯 D N C B 致小鼠迟 发型变态反应发现 能提高小鼠巨噬细胞的吞噬功能 使小 鼠血清溶血素明显高于对照组 同时可增强 D N C B导致的 皮肤迟发性变态反应 d e l a y e d c u t a n e o u s h y p e r s e n s it i v i t y D C H 说明P a e 对

45、小鼠特异性体液免疫功能和特异性细胞 免疫功能以及非特异性免疫功能均有增强作用 但P a e 的免 疫 效应 机制目 前尚 不清 楚 3 1 1 2 4 镇痛作用 P a e 能明显减少醋酸所致小鼠的扭体反应 次数 但扭体反应发生率比对照组减少未达到 5 0 0 o 作者认 为其对该种疼痛模型作用较弱 而对热刺激所致小鼠疼痛的 痛阑值明显提高 说明P a e 对热刺激导致的小鼠疼痛有明显 抑制作用 P a e 对二者镇痛作用的差异 原因尚需进一步探 讨E P a e 还能使角叉菜胶致炎后热刺激引起疼痛的痛闭值 明显提高 在大鼠注射角叉菜胶前 3 0 m i n 注射后 1 6 5 m i n 给

46、予3 0 5 0 1 0 0 m g k g P a e 可显著抑制热刺激所致小鼠 疼 痛 另外 P a e 还具有减轻炎性产疼痛的作用 注射角叉菜胶 前3 0 m i n 给予P a e 可以剂量 时间依赖性地抑制大鼠爪渗 出液中某些炎症前因子 包括 T N F a I L 1 p I L 6 及炎性物 质P G E 水平的升高 而增加I L 1 0 水平 从而导致炎性前因 子与抗炎因子的比值降低 并抑制 N O的产生和 C O X 2 i N O S蛋白表达水平的升高 这可能是其抗炎止痛的作用机 制之一 而P a e 显著性地降低大鼠炎症部位升高的髓过氧化 物酶 m y e l o p e

47、 r o x i d a s e MP O 活性 抑制N C浸润可能是其 抗 炎 镇 痛 作 用的 另 一 机 制 3 3 2 5 抗菌作用 P a e 对黄色八叠球菌 福氏痢疾杆菌 枯草 芽抱菌 金黄色葡萄球菌 大肠埃希菌等细胞均有较强的抑 制作用 且呈现明显的剂量依赖性 5 种供试菌中 以黄色八 叠球菌对 P a e最为敏感 1 0 m g mL P a e的抑菌圈达到 1 8 1 9 9 m m 3 4 1 2 6 对肾缺血再灌注损伤保护作用 肾移植 血管外科及体 外震波碎石等引起的肾缺血再灌注可以导致不正常的信号 传导或细胞功能异常 激发了细胞凋亡以及坏死 这种损伤 会影响患者肾功能的

48、恢复 目前已经发现血流阻断前或血流 开放前应用丹皮酚磺酸钠对肾缺血再灌注损伤有保护作用 P a e 可以通过降低兔肾缺血再灌注损伤模型血浆MD A量 增加S O D活性 减轻肾脏病理改变 防止和减轻肾缺血再灌 注损伤 缺血再灌注6 0 m i n 时 1 0 0 m g k g P a e 磺酸钠组血 浆MD A量低于对照组 S O D活性高于对照组 肾脏病理改 变 有 所 减 轻 36 2 7 其他药理作用 2 7 1 对抗异烟脐和利福平所致的肝损害 异烟麟为治疗 结核病的一线药物 与利福平联合用药效果良好 是短程疗 法的必需药物 但二者合用毒性明显增加 P a e 对异烟麟和 利福平肝毒性

49、具有一定的减轻作用 联合使用异烟拼和利福 平后 P a e 使小鼠血清谷丙转氨酶 S G P T 水平降低 病理显 示P a e 各剂量组肝损害程度明显减轻 同时可拮抗异烟麟和 利福平引起的MD A及细胞色素P 4 5 0水平增加及线粒体 C a 十 一A T P酶活性的降低 作者认为P a e 是通过自由基的 清除作用 保护线粒体 C a膜的 C a A T P酶以及抑制 C a 2 内流作用而对抗异烟麟和利福平所致的肝损害 3 6 2 7 2 对抗过氧亚硝基阴离子致成骨细胞增殖的抑制作 用 通过体外实验可发现1 0 1 0 5 1 0 6 1 0 7 m o l L P a e 具有明显地

50、消除1 0 0 0 p m o l L O Z 一 对培养大鼠颅骨成骨细 胞2 4 4 8 7 2 h 增殖的抑制作用 2 7 3 对A G E s 所致内皮细胞损伤的保护作用 糖基化终 末产物 a d v a n c e d g l y c a t i o n e n d p r o d u c t s A G E s 在糖尿病 慢性并发血管病变发生 发展中的作用正越来越引起广泛关 注 A G E s 的形成和沉积可使组织缺氧 部分细胞因子 生长 因子 氧自由基量和相应基因表达水平同时升高 从而导致 血管病变 目前已经证实P a e 对A G E s 培养条件下人脐静脉 附 6 中草呜C h